重组毒株XE闪现 我们应该担心什么？病毒进化的趋势是什么？
发布时间:2022-04-16 | 发布者： 东东工作室 | 浏览次数： 次【重组毒株XE闪现我们应该担心什么】
2022年的春天已经来到，但对很多人来说疫情的春天似乎还迟迟没有到来。
据美国约翰·霍普金斯大学新冠疫情数据，截至2022年4月6日，全球累计新冠确诊人数已经接近5亿人，死亡人数约为615万。从增长曲线看，全球新增确诊病例在2022年1、2月间出现激增，且涨幅远高于前几轮的高峰期，一周累计新增确诊人数达到2300万。相比之下，2021年夏秋，当德尔塔变异株势头最猛时，一周新增的感染者最多也就是500万。
全球新发病例数的剧增，与各国逐渐放开的防疫政策有关，但更重要的原因，是新一代毒株奥密克戎的传播速度要快于德尔塔且隐匿性很强。更糟糕的是，奥密克戎自身也在不断进化，在很短的时间内，其亚种毒株BA.2逐渐超过了原来的BA.1，成为很多地区的优势毒株。目前正在上海流行的就是BA.2。
中国国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏指出，奥密克戎已经发展到第二代了，BA.2的R0值（基本传染数）可以达到9.5，这意味着一个人可以传10个人。这还意味着，现在病毒的传播力几乎是早期传播力的3～5倍。据世卫组织的最新报告，当前，奥密克戎在全球占主导地位，在所有上传的毒株基因序列中，奥密克戎占比达99.7%，其中，BA.2更是占所有测序病例的近86%。
与此同时，坏消息还在不断传来。最近，世卫组织又对奥密克戎的一种新变体XE发出了警告，这是一种由BA.1和 BA.2重组而成的变体。该组织称，XE的传播力可能比BA.2还要高10%。
这是否意味着一种前所未有的“超强毒株”出现了？疫情进入第三年，当新冠病毒在不断地进行适应性进化，试图绕开人类的免疫屏障之时，我们又该如何科学而理性地应对？
重组与突变有什么不同？
XE重组变体最早发现于英国，在2022年1月19日被首次检出，截至3月25日，英国累计发现637例XE病例。根据英国卫生安全局（UKHSCA）3月25日发布的报告，一些早期数据显示 XE的平均传染率要比BA.2高大约9.8%，这些病例分布在英格兰各地，以东英格兰、伦敦和东南英格兰地区为主，且数量不断增加。但报告也强调，由于已发现的XE病例数字太小，还无法按地区进行分析。UKHSA首席医疗顾问 Susan Hopkins也表示，到目前为止，还没有足够的证据得出关于XE传染力、致病性或疫苗有效性的相关结论，“也就是说，尚无法确认这种变体是否会成为真正的优势毒株。”
目前，在英国占主导的优势毒株还是奥密克戎BA.2，自2月以来，BA.2约占英格兰病例的 93.7%，在东南部最流行，在当地的感染者中占比可达96.4%。
基因测序结果表明，XE的小部分基因片段来自于奥密克戎的原始毒株BA.1，其余大部分来自BA.2，特别是病毒与宿主结合的关键部位S蛋白的基因。因此，初步研究认为，从病毒结构来看，其传播特性更接近BA.2，感染者症状也与BA.2类似。此外，XE还有三个BA.1和BA.2基因序列中不曾出现的突变。
对于重组变体，公众可能比较陌生。此前被世卫组织列为VOC(值得关注的变异株)的阿尔法、贝塔和德尔塔，以及现在的奥密克戎，都是突变毒株，也就是原始毒株经过一代又一代的突变进化而成，每代毒株都和上一代有明显不同的基因序列，尤其在一些引人关注的点位上发生了新的突变，因此在生物学特征上的表现也很不同。
但重组毒株不同于突变毒株。香港大学病毒学家金冬雁对《中国新闻周刊》解释，重组毒株诞生的条件“非常苛刻”，必须要有两种毒株同时感染一个细胞，两种毒株在细胞内都很活跃，才有可能重组。“这个概率本身是非常小的，因为哪怕两次感染的间隔时间稍微长一点，假设一个人先感染了BA.1，人体的免疫系统很快会产生抗体，等到感染BA.2时，BA.1可能已经被杀死了。”
德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉也对《中国新闻周刊》解释，只有当感染新冠病毒的人数达到一个“非常非常庞大的基数”之后，也就是到了奥密克戎在全世界大范围传播的阶段，才可能出现这种重组变体。过去，病毒的传播力还没有这么强，一个人同时感染不同毒株的概率也就比较小，而且这种重组不仅要形成一种可识别的稳定变体，还能感染下一个人。
世卫组织紧急卫生事件规划执行主任Mike Ryan指出，病毒传播得越多，变化的概率越大。“重组变体的可能一直摆在桌面上。”他说。
陆蒙吉认为，对于XE的理解，目前我们还知道得太少，一些初步的实验室数据也无法反应出它在真实世界中的传播能力，尤其是和BA.2相比有多大优势。在他看来，XE成为新的优势株的可能性“并不大”，因为它是组合了两种现有的奥密克戎亚型毒株，“所谓突变也是原来的突变”，再过一段时间，当欧美大部分人已经感染了奥密克戎之后，也就产生了相应的抗体，XE再要突破和逃逸这种抗体是很难的，“相当于它是后发，其实没有优势。”
金冬雁也指出，XE可以说是BA.1和BA.2的“孪生兄弟”，是两个奥密克戎亚种杂交出来的，所以和两个亚种都很像。而奥密克戎能够成为全球的优势株，是在成百上千种突变株中自然选择的结果,XE只是它的一个子孙，“它的子子孙孙有没有可能比它强得多，可能性不会太高。”正如BA.2刚开始在欧洲流行时，法国卫生部长Olivier Véran曾理性地表示，这不会改变游戏规则。
世卫组织指出，在检测到XE重组变体在“传播和疾病特征（包括严重程度）上有显著差异”之前，它仍将被归类为奥密克戎变体的一种。
目前，英国除了发现XE之外，还监测到另外两种重组变体：XF和 XD，它们都是德尔塔和BA.1的重组变体。其中，英国已发现了38例XF病例，但2月中旬以来就未发现任何新的病例。XD主要在法国传播，英国伦敦帝国理工学院病毒学家Tom Peacock指出，与XE相比，XD可能更令人担忧，它已在德国、荷兰和丹麦被发现，而且含有来自德尔塔的结构蛋白。“如果说这些重组变体中有哪一个的传播力与亲本毒株有很大不同，它可能是 XD。”他说。
在陆蒙吉看来，从理论上来讲，与XE相比，奥密克戎和德尔塔的重组变体有更大的可能成为优势毒株，因为当大部分人群都有对奥密克戎的抗体会后，如果一种新变体再将德尔塔组合进来，可能就会绕过人体因奥密克戎而形成的抗体反应。但他强调，目前，XF和 XD的相关病例还很少，说明它们没有传播开来。事实上，仅凭病毒的结构和基因序列，很难预测它在未来是否会成为优势毒株。
他进一步解释说，预测一种新冠变体是否能成为一个优势株，是一个复杂的流行病学问题。随着新冠病毒的继续传播，未来可能会出现越来越多的重组变体。很多时候，一个偶然事件的发生，就会影响整个疫情的走向，所以，要根据病毒动态的传播情况来判断，比如在未来一段时间，奥密克戎在各国的传播到底会有多快、人群中产生抗体的情况是怎样的等。“我们可以通过监测不同新冠变体的基因片段来分析病毒传播的历史，但我们往往很难预测未来。”
而对于奥密克戎亚种BA.1和BA.2的重组变体XE,陆蒙吉指出，至少要等待两周左右，才会有比较明确的答案。
病毒进化的趋势是什么？
流行病学家和病毒学家都知道，重组变体并不是个新鲜事。
UKHSA首席医疗顾问Susan Hopkins教授在提醒人们关注XE时也表示，在迄今为止的新冠大流行过程中，已经发现了几种重组变体，这并不罕见，与其他很多变体一样，它们中的大多数都会很快消失。
自新冠大流行以来，位于美国亚特兰大的Emory-UGA流感研究和监测卓越中心，就是该国监测新冠病毒演化的一个重要哨点。来自该中心的多位流行病学家在研究了超过537000个基因组之后，发现其中只能检测到1175个包含重组证据的病毒序列，仅占全部基因组的0.2%。经过模型估算，英国和美国最多只有5%的毒株是重组变体，也就是说，在新冠病毒的进化过程中，经过优胜劣汰而留下来的重组变体非常罕见，这一观察结果也解释了为何公众此前很少看到新冠病毒重组变体的有关报道。
“新冠病毒的重组和突变每时每刻都在发生。”金冬雁观察到，从疫情发生以来，曾有过成千上万个突变株，成百上千个重组毒株，它们中的绝大部分都是昙花一现，悄无声息地消失了，而在真正经过自然筛选出来的VOC中，从阿尔法到奥密克戎，都是突变株，而不是重组毒株，事实上，重组毒株一个都没有留下来。“为什么会如此？因为重组变体都是近亲繁殖，所以其传播特性和亲本毒株相比，不可能变化太大，也就是说，孙悟空根本跳不出如来佛的掌心。”
金冬雁指出，病毒进化的方向一定是差异化，也就是通过获得一种与此前变体不同的“新的特性”，以绕过人类已经建立的免疫屏障，提高生存率和传播力，最典型的就是奥密克戎。
“也就是说，免疫原性出现了根本的变化。”陆蒙吉说，奥密克戎的典型特点就是有很强的突破感染力，换言之，以新冠原始毒株作为模板而制成的疫苗，其产生的抗体对奥密克戎几乎不起作用。
如果把奥密克戎放入新冠病毒的整个进化历史来看，可以更清晰地意识到它的特殊性。陆蒙吉解释，从最早的原始毒株，到贝塔、伽马，一直到德尔塔，都可以算作同一种血清型，也就是从免疫学而不是基因的角度去给病毒分类。同一个血清型意味着，这些不同变体所产生的抗体血清是一样的，所以疫苗对它们的有效性是接近的。但奥密克戎是另外一个血清型，从新冠病毒的进化树来看，奥密克戎这一支和其他进化枝离得很远。
“事实上，现在我们也不清楚它的来源，它不是从德尔塔进化出来的。唯一知道的是，奥密克戎出现的非常突然。”
金冬雁表示，新冠病毒的总体进化趋势，一定是向着传播力更强，但致病性更弱的方向进行。在人类和病毒相互斗争的过程中，二者是在共同进化的，人类通过接种疫苗而不断获得抗体，病毒为了生存则努力绕过抗体，适应性就会越来越强，“随着这种博弈的持续进行，总会出现一个新的优势变体毒株取代奥密克戎，就像奥密克戎取代德尔塔一样，这是病毒进化的自然规律，也是早晚的事。”
优势毒株一般有何特点？陆蒙吉指出，它可以逃逸部分人体的免疫应答，尤其是抗体逃逸，而且一定有更强的传播力。此外，从近期的几个优势毒株的进化来看，它越来越接近上呼吸道感染，能够在此处产生大量的病毒通过呼吸散播出去，从而造成更大概率的气溶胶传播。总体来看，免疫逃逸性、传播模式和感染部位，这三个组合起来，对新冠病毒的适应性生存非常重要。
重要的是加强基因组监测
对人类而言，及时掌握病毒的进化趋势非常重要。但如果难以准确预测优势毒株何时会出现，人类又能做些什么？
重组变体的出现在某种意义上为我们敲醒了警钟。世卫组织流感病毒分子诊断工作小组专家、香港大学公卫学院教授潘烈文等人研究了今年2月在赴港旅客中检测到的BA.1与BA.2的重组变体，这不是XE,而是一种新的变体，但只在两个病例中被发现，没有形成社区传播。潘烈文指出，尽管目前的全球监测数据表明重组变体可能只有零星的案例，但仍不应低估这种重组的潜在影响。应该注意的是，同源重组在动物和其他人类冠状病毒中非常常见，并且其中一些重组事件可以产生具有更强致病性的毒株，这迫切需要在全球范围内对新冠病毒进行长期的基因组监测。
陆蒙吉也指出，虽然无需对XE的出现过于恐慌，但仍要对它的基因序列保持持续的监测，对其他重组毒株和突变株也要如此。这次在英国最早发现XE，并不代表它的源头就在英国，很可能只是因为英国拥有全球最强大的病毒变异监测系统，因此可以更及时地将它识别出来。更早之前，英国也是全球首个发现新冠变体阿尔法(B.1.1.7)的国家。
为了能对新冠病毒样本进行大规模和快速的全基因组测序，以更快识别出新的变体，英国在2020年4月成立了Covid-19基因组学联盟(COG-UK)，政府投入了2000万英镑，汇集了该国四大公共卫生机构、多个地区性大学分子生物学中心和大型的测序中心。2021年初，英国又成立了G2P-UK国家病毒学联盟，与 COG-UK合作，专门研究新变体是否会传播得更快、导致更严重的疾病，以及影响疫苗的有效性。
G2P-UK的联合负责人之一、伦敦国王学院传染病学教授Michael Malim在接受媒体采访时说，一旦确定了某一种新变体是值得关注的，我们就在实验室中合成这个新变体的病毒颗粒，在模型中测试该病毒对疫苗抗体和自然感染抗体的敏感性。“从知道要关注哪个序列到获得这些结果，大约需要两到三周时间，因此我们很快就会知道，该变体可能在基因序列的哪个部位突破疫苗接种。”
这就是监测系统的现实意义之所在——通过监测以实现对新冠疫情的快速反应，并为疫苗的及时更新提供决策支撑。根据全球新冠基因序列共享数据库GISAID和GenBank，截至2021年1月14日，英国一共测序了超过15万个病毒样本，几乎是全球所有国家测序的一半，在英国内部，这相当于约10%的阳性病例覆盖率。有研究表明，在其他国家，阳性病例的基因测序率大约在1%～5%之间。具体而言，不同国家之间的差异很大。比如美国，在病毒变异的监测方面，在世界范围内只能排在第 43位。
Phillip Febbo是美国企业Illumina的首席医疗官，这家企业以其领先的基因测序技术而知名。Febbo在一项研究中用模型估算发现，定期对社区中的阳性病例按5%的比例进行基因抽检，可以有效识别出流行率为0.1%～1%的新变种，“正如我们在英国看到的那样，一旦变体的流行率超过1%，就几乎没有遏制的机会了。”他这样写道。
专家指出，英国的经验值得在各国推广，尤其是它的阳性病例基因组抽检机制。在陆蒙吉看来，系统性的监测机制的建设，不是一天、两天就可以完成的，需要一个过程，还需要足够的实验室、高通量基因测序设备、受过专业培训的人员和资金，以及相应的规章制度和上下打通的数据库。现在，很多国家已经放松了防疫政策，病毒和人群之间的互动也变得更加频繁和复杂，共同进化也会加速，在这个过程中，基因组监测将成为不可或缺的一部分。
目前，世卫组织已将基因组监测视为全球防疫的优先事项，并且呼吁各国继续加强病毒监测能力。但随着全球多国重新开放，解除防疫措施，对病毒的基因检测变得越来越匮乏，世卫组织对这个现象表示了担忧，警告此类做法不可取。“数据正变得越来越缺乏代表性、越来越不及时、越来越不可靠。这抑制了我们追踪病毒在哪里、如何传播以及如何演变的能力。信息与分析对于有效结束疫情紧急阶段仍然至关重要。”世卫组织总干事谭德塞说。
老年人是中国防疫最主要的短板
面对越来越狡猾的病毒，专家指出，下一阶段各国的防疫重点已经很明确：尽快给老年人和有免疫缺陷的高危人群接种加强针。3月30日，世卫组织发布了结束全球新冠紧急状态的最新计划《战略预备、准备和响应计划》。该计划中最重要的一点，就是呼吁各国要继续推进疫苗接种。
金冬雁推测，由于感染的条件很苛刻，重组变体大概率可能诞生于未接种疫苗的人体内，“如果你打过了疫苗，感染了第一种毒株后，很快就产生很多抗体，至少不会在短期内立刻感染第二种同源毒株。”他解释道。
专家指出，对中国来说，最大的短板就是老年人接种障碍。3月18日，在国务院举行的疫情防控新闻会上，有媒体提问：“中国在80岁及以上的人群中，有多少人接种过一针、两针或第三针疫苗？”国家卫健委副主任曾益新回答：“这个问题非常关键、非常重要。”
据曾益新介绍，截至3月17日，80岁以上的老年人群中，完成全程接种的比例只有50.7%，完成加强免疫的才19.7%，这个比例还是比较低的。而中国60岁以上共有2.64亿人口，其中还有5200万（约20%）60岁以上的老年人没有完成全程接种。
早在2021年11月底，中国没有完成全程接种的老年人数字就是5000万左右，相当于一个中等规模国家的人口数量。在去年11月30日的国务院联防联控新闻发布会上，国家卫健委科技发展中心主任郑忠伟对此发出了警告，他表示，如果不快速推动这5000万人群的疫苗接种工作，一旦放松管控，将出现重症、死亡情况，造成重大的社会问题。
曾益新在3月18日的发布会上指出，老年人本身的免疫功能就相对于年轻人要弱一些，而且大多有各种基础疾病，一旦感染新冠病毒，发生重症和死亡的风险远远高于年轻人。在他看来，扬州疫情和香港疫情是两个典型的教训。2021年8月的扬州疫情，总共有1388例感染者，因为老年人多，所以重症的出现率也比较高，60岁以上的老人里出现了67例重症，其中65例是没有接种或者没有完成全程接种的。而在近期的香港疫情中，接种疫苗者的病亡率是0.04%，没有接种或没有全程接种的病亡率是1.25%，有几十倍的差距，并且香港这次疫情中，病亡者中90%都是老年人。“从这两个例子可以得出两个结论：疫苗接种对于预防重症、预防死亡有很好的保护作用。此外，老年人和有基础疾病的人群，是最需要保护的，也是最需要接种疫苗的。”他说。
郑忠伟也提醒，部分省市80岁以上老年人群接种率不足30%，70岁以上老年人群接种率不足50%。很多老年人以为待在家里或处在偏远的农村，感染风险就降低了，这是误解。随着年轻人接种疫苗比例越来越高，他们如果感染将呈现轻症或无症状。在逢年过节和老人团聚时，完全可能存在把病毒带回家感染老人的风险。因此，一定要做到所有老人应接尽接。
金冬雁指出，老年人接种疫苗后，体内的抗体容易衰减，因此，未来应该经常对这些最脆弱的人群进行抗体检测，“当他们体内的抗体弱了，就应再补打一针。”